问题分析: 尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明,但目前的治疗方法,只要能够规范地长期治疗,绝大多数患者能够使哮喘症状能得到理想的控制,减少复发乃至不发作,与正常人一样生活、工作和学习。为使哮喘诊断治疗工作规范化,1994年在美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下,共有17个国家的301多位专家组成小组,制定了关于哮喘管理和预防的全球策略(GINA)。中华医学会呼吸分会也于1993年和1997年议定和修订了中国的哮喘防治指南,促进了防治水平的提高。
一、成功的哮喘治疗的目标:
1.尽可能控制症状,包括夜间症状。
2.改善活动能力和生活质量。
3.使肺功能接近最佳状态。
4.预防发作及加剧。
5.提高自我认识和处理急性加重的能力,减少急诊或住院。
6.避免影响其它医疗问题。
7.避免了药物的副作用。
8.预防哮喘引起死亡。
上述治疗的目标的意义在于强调:①应该积极地治疗,争取完全控制症状。②保护和维持尽可能正常的肺功能。③避免或减少药物的不良反应。为了达到上述目标,关键是有合理的治疗方案和坚持长期治疗。吸入疗法是达到较好疗效和减少不良反应的重要措施。
二、药物治疗 治疗哮喘药物因其均具有平喘作用,常称为平喘药,临床上根据他们作用的主要方面又将其分为:
(一)支气管舒张药,此类药除主要作用为舒张支气管,控制哮喘的急性症状。
1.β2激动剂:β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体,活化腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体,抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高,因此,经常需用β2激动剂者(2次/周),应该配合长期规律应用吸入激素。此类药物有数十个品种,可分成三代。①第一代:非选择性的β2激动剂,如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等,因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。②第二代:选择性短效的β2激动剂,如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和酚丙喘宁(fenoterol)等,作用时间4~6小时,对心血管系统的副作用明显减少。③第三代:新一代长效的选择性β2激动剂,如(salmeterol)、福米特罗(Formoterol)和丙卡特罗(procaterol)等。作用时间>12小时,尤其适用于夜间哮喘。但部分药物(如沙美特罗)起效时间较慢。总的来说,β2激动剂是缓解急性发作的症状的第一线药物,以第二代药物最常用。第三代药物主要用于与吸入激素联合应用,起到稳定气道,减少发作的作用。
β2激动剂的用药方法可采用吸入,口服或静脉注射,首选吸入法,其作用迅速,气道内药量高,全身副作用少。吸入的方法有定量气雾剂(MDI)、干粉吸入剂和持续雾化吸入。以MDI为最常用。然而,MDI使用需要吸气时同步喷药,需要医务人员认真指导和定时检查使用的方法,才能保证疗效。在儿童、老年人或重症病人可在MDI上加贮雾瓶(spacer),喷出的药物气雾停留在瓶中,病人可从容吸入,并可减少雾滴在口咽部沉积引起刺激。
2.茶碱类 茶碱类除能抑制磷酸二脂酶,提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外,同时具有腺苷受体的拮抗作用;并能促进体内肾上腺素的分泌;增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治疗哮喘的药物之一。目前用于临床的药物品种有氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱、二羟丙茶碱、恩丙茶碱等。可以口服和静脉用药。口服药有普通剂型和缓释放型(长效)。缓释放型茶碱血药浓度平稳,有利于提高疗效和降低不良反应,但起效时间较长。
口服氨茶碱一般剂量每日5~8mg/kg,缓释放茶碱每日8~12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4~6mg/kg而且应缓慢注射,注射时间应大于15min,静脉滴注维持量为每小时0.8~1.0mg/kg,每日用量一般不超过750mg~1000mg。
茶碱的主要不良反应为胃肠道症状(恶心、呕吐),心血管症状(心动过速、心律紊乱、血压下降),偶可兴奋呼吸中枢,严重者可引起抽搐乃至死亡。最好用药中监测血浆氨茶碱浓度,安全浓度为10~20μg/ml。发热、妊娠、小儿或老年,患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用甲氰咪胍、喹诺酮、大环内脂类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,应减少用药量。
3.抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物,如溴化异丙托品(Ipratropine bromide)等,可以阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用,并能阻断反射性支气管收缩。与β2激动剂联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久,主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者,对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入,每日3~4次,每次75~250μg吸入。约15分钟起效,维持6~8小时。不良反应少,少数病人有口苦或口干感。
(二)抗炎药 或称作控制病情的药物。由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的,所以控制慢性气道炎症,是哮喘的基本治疗,对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素和色酮类药物。一些新的药物,如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。
1.糖皮质激素 糖皮质激素(简称激素)是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化;抑制细胞因子的生成;抑制炎症介质的释放;增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。
吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗,是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团,使局部抗炎效价明显增加,作用于呼吸道局部,所用剂量较小,药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活,全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染,喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松(Beclomethasone Dipropionate)、布地奈德(Budesonide)、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素,如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍,副作用少。借助MDI、干粉剂或持续雾化吸入。起效缓慢,需长期规律吸入一周以上才开始有效,最佳作用需要连续应用3个月以上才能达到。根据哮喘病情吸入剂量一般200~1200μg/d。
口服或静脉用激素是中重度哮喘发作的重要治疗药物。按照病情需要选用合适的剂量和疗程(见表1),症状缓解后逐渐减量和停用,序贯应用吸入激素。
2.色苷酸二钠 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明,能够稳定肥大细胞膜,抑制介质释放,对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应,以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5~20mg或干粉吸入20mg,每日3~4次。本品体内无积蓄作用,少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹,孕妇慎用。
3.其他药物 白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂(5-脂氧酶抑制剂)。目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ,不仅能缓解哮喘症状,且能减轻气道炎症,具有一定的临床疗效,可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状,通常较轻微,少数有皮疹,血管性水肿,转氨酶升高,停药后可恢复正常。长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用,但与吸入皮质激素联合使用,可明显增加吸入激素的抗炎作用。