问题分析： 闭经
【概述】
闭经是妇科疾病常见症状。是指朋经停止至少6个月。根据发生的原因，分为两大类：一类是生理性闭经即妇女因某种生理原因而出现一定时期的月经不来潮，例如初潮前，妊娠期、产后哺乳期、绝经后等。另一类是病理性闭经是指因某些病理性原因而使妇女月经不来潮。若按发病年龄来分又可分为原发性和继发性两类。前者系指凡妇女年满18岁或第二性征发育成熟2年以上仍无月经来潮者，后者是指凡妇女曾已有规则月经来潮，但以后因某种病理性原因而月经停止6个月以上者。本章仅叙述病理性闭经。
【病因及分类】
月经是指子宫内膜周期性变化而出现的周期性子宫出血。正常月经周期是由丘脑下部－垂体－卵巢轴各个环节的内分泌功能所调节，如果任何一个环节发生障碍就会发生月经失调，有时导致闭经。不论是原发性和继发性闭经，其发生的原因既有共同之处也有不同之处。控制正常月经周期的主要环节有四个，某一环节发生故障就会出现闭经：
一、子宫性闭经 闭经的原因在于子宫，月经调节功能正常，卵巢有功能，但子宫内膜对卵巢不能产生正常的反应，故称子宫性闭经。引起子宫性闭经的常见疾病有：
（一）子宫内膜损伤或粘连综合征 常发生在人工流产后、产后出血或流产后出血刮宫以后，多是由于刮宫过度，损伤了子宫，造成宫腔粘连，出现闭经。
（二）子宫内膜炎 最常见的导致闭经的子宫内膜炎是结核性子宫内膜炎，其他流产后或产后严重的子宫内膜炎也可发生闭经。
（三）子宫发育不全或缺如 由于副中肾管发育不全或不发育而致子宫发育不全或不发育，往往表现为原发性闭经。
（四）子宫切除后或子宫腔内放射治疗后 因生殖道疾病切除子宫后或因某些子宫恶性肿瘤经腔内放射治疗破坏子宫内膜后而出现闭经。
二、卵巢性闭经 闭经的原因在于卵巢，卵巢性激素水平低落，子宫内膜不发生周期性变化而致闭经，常见的疾病有：
（一）先天性卵巢发育不全或缺如 此时卵巢未发育或仅呈条索状无功能，多为原发性闭经，常见的疾病有：
1、性染色体异常 ①最常见的有特纳综合症②核嵌合型如45，XO/46，XY，45，XO/46，XX，45，XO/46，XXX，45，XO/47，XXX等。
2、性染色体正常 如单纯卵巢发育不全。
（二）卵巢功能早衰 妇女提早绝经，在40岁以前已绝经者，称为卵巢功能早衰（简称卵巢早衰）。患者表现出继发性闭经，并伴更年期综合征的有关症状如面部潮红、阵热、多汗、情绪波动等，内外生殖器官及第二性征逐渐萎缩及退化。
（三）卵巢切除或组织被破坏 多由于手术切除双侧卵巢或双侧卵巢经放射治疗后，卵巢组织被破坏以致功能丧失，表现为原发或继发性闭经。严重卵巢炎症也可破坏卵巢组织而致闭经。
（四）卵巢功能性肿瘤 产生雄激素的卵巢肿瘤由于过量的雄激素抑制了丘脑下部－垂体－卵巢轴的功能而致闭经。分泌雌激素的颗粒细胞瘤有时也可引起短暂闭经，是由于肿瘤持续分泌雌激素，抑制了排卵，出现子宫内膜增生过长而导致闭经。
三、垂体性闭经 主要病变在于垂体。垂体前叶的器质性疾病或功能失调可影响促性腺激素的分泌，从而影响卵巢出现闭经，主要的疾病有：
（一）垂体前叶功能减退
1、垂体损伤性闭经 由于垂体缺血、炎症、放射及手术等破坏了垂体前叶的功能，表现为部分或全部功能丧失而致闭经。希恩综合征是由于产后大出血、休克等引起垂体前时组织缺血坏死，垂体功能减退出现闭经、消瘦、面色苍白、怕冷、无乳汁、毛发脱落等症状。第二性征及内外生殖器逐渐萎缩。患者还可伴低血糖、低血压、低基础代谢、性欲减退等。
2、原发性垂体促性腺功能低下 罕见的一种遗传病，可表现为原发性单一垂体促性腺激素缺乏或原发单一生长素缺乏症等，都表现为原发性闭经。
（二）垂体肿瘤 垂体前叶肿瘤是最常见的颅脑肿瘤，种类很多。按电镜和临床资料及其所分泌的激素，可分为生长激素腺瘤、催乳素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤的混合瘤、无功能的垂体腺瘤等。根据不同性质的肿瘤出现不同的有关症状，但多有闭经的表现。由于发病年龄不同，其出现闭经的种类也不同，在青春期前发病常表现为原发性闭经，在青春期后发病则表现为继发性闭经。颅咽管瘤生长缓慢，多位于蝶鞍之上，任何年龄均可发生。
四、丘脑下闭经 最常见的一类闭经，由于丘脑下功能失调而影响垂体，进而影响卵巢而引起闭经。其病因复杂，可由于中枢神经器质性病变、精神因素、全身性疾病、药物和其他分泌机能紊乱而引起：
（一）精神、神经因素
1、环境改变、精神创伤如过度紧张、恐惧、忧虑等，以及外界各种刺激因素如寒冷等可导致中枢神经与丘脑下之间功能失调，并通过丘脑下部－垂体－卵巢轴，使排卵功能障碍，影响卵泡成熟而致闭经。
2、神经性厌食症 精神因素引起的丘脑下功能紊乱疾病。患者厌食，严重消瘦、闭经，其他甲状腺、肾上腺、性腺、胰腺等功能都低下。
（二）营养不良症 由于营养失调或某些消耗性疾病如肠胃功能紊乱、严重肺结核、严重贫血、血吸虫病、疟疾等，引起全身性营养不良、以致影响丘脑下部的促性腺激素释放激素与生长激素的合成与分泌，从而抑制促性腺激素、性腺功能减退而导致原发或继发性闭经。
（三）药物抑制综合征 有些妇女注射长效避孕针或口服避孕药后导致继发闭经，常见于妇女原有月经失调或流产后过早服用避孕药者，是由于药物抑制了丘脑下部和垂体的功能，常是可逆的，一般停药3～6个月即可自然恢复。
（四）闭经溢乳综合征 患者除闭经外还有持续性分泌乳汁、内生殖器萎缩等。丘脑下部生乳素抑制因子或多巴胺减低可导致异常泌乳，促性腺激素释放激素分泌不足而导致闭经。导致溢乳的原因很多，如口服避孕药、长期服利血平、氯丙嗪、眠尔通等都可引起闭经溢乳综合征。
（五）多囊卵巢综合征 患者主要表现闭经、不孕、多毛、肥胖、双侧卵巢增大，LH/FSH比例偏高，卵巢分泌的雄烯二酮和睾酮量增多，雌激素相应减少，以致无排卵，出现闭经。
（六）其他内分泌功能异常 肾上腺、甲状腺、胰腺功能紊乱也可引起闭经，常见的疾病有甲状腺机能亢进和不足，肾上腺皮质功能亢进，肾上腺皮质肿瘤等。
【诊断】
首先要寻找闭经的原因，即丘脑下部－垂体－卵巢轴的调节失常发生在哪一个环节，然后再确定是哪一种疾病引起的。
一、询问病史 详细询问患者的月经史、初潮年龄、月经周期、经期、经量等。了解其生长发育史、家庭史、幼年健康情况、有无先天性缺陷或其他疾病，服用过的药物，已婚妇女则需注意其生育史，产后并发症等。另外还要询问发病前的情况，有无任何导致闭经的诱因如精神因素、环境改变、各种疾病等。
二、体格检查 应注意全身情况，发育是否正常，有无畸形，还应注意其身高、体重、四肢、躯干的比例、智力、营养和健康情况。妇科检查应注意内外生殖器的发育、有无缺陷、畸形，以及第二性征如毛发分布、乳房发育、有无乳汁分泌等。
三、辅助诊断方法
（一）子宫功能的检查 主要是用于了解子宫、子宫内膜及其功能，常用的检查方法有：
1、诊断性刮宫及子宫内膜组织检查 多适用于已婚妇女，用以了解宫腔是否通畅、宫腔的深度和宽度、刮取子宫内膜送病理检查以了解子宫内膜对卵巢激素反应的周期性变化，除外结核性子宫内膜炎的可能，并将刮出物进行结核菌培养。
2、子宫、输卵管碘油造影术 了解子宫腔的形态、大小、有无畸形以及输卵管情况。
3、内窥镜检查 腹腔镜检查直接窥视子宫、输卵管、卵巢等，并可作活组织检查。有时还需作宫腔镜检查观察子宫腔及其内膜，取内膜组织送病理检查，观察子宫腔有无畸形等。
4、药物性试验
（1）孕酮试验 两种方法：①孕酮 每日肌注20mg，连续3～5天；②醋酸甲孕酮 每日口服10mg连服5天。停药后3～7天出现撤药性流血者为阳性结果，提示子宫内膜有功能，已受一定水平雌激素的影响，对孕酮起反应而剥脱。
（2）雌激素试验 如孕酮试验阴性（说明患者体内雌激素水平低、故对孕酮无反应），可作雌激素试验。即给患者每日服已烯雌酚1mg，连续20天或肌注苯甲酸雌二醇隔日注2mg，共注5次。停药后2～7天出现撤药性流血，提示子宫内膜对激素有正常反应而且宫腔通畅。
（二）卵巢功能的检查
1、阴道脱落细胞检查 观察表、中、底层细胞的百分比，表层细胞百分率越高反映雌激素水平越高。
2、子宫颈粘液结晶检查 如涂片上见羊齿状结晶，羊齿状结晶越明显、越粗、提示雌激素作用显著。如涂片上见成排的椭圆体，提示在雌激素作用的基础上已有孕激素的影响。
3、基础体温测定 如月经周期的后两周基础体温较前两周上升0.4～0.6℃，是为双相型，提示卵巢内有排卵和共黄体形成。说明卵巢功能正常。
4、测定血中雌、孕激素的含量 如雌、孕激素含量低，提示卵巢功能不正常或衰竭。
（三）垂体功能检查 雌激素试验阳性提示患者体内雌激素水平低落，但雌激素缺乏可能是由于卵巢功能低下，也可能是由于体内促性腺激素缺乏以致卵巢不分泌甾体激素，故需进一步检查垂体的功能。
1、测定血清 FSH～LH以及PRL的排出量在月经周期中正常血清FSH值为0.66～2.50μg/L
LH值为6～30IU/L，排卵高峰值约为基础值的3倍。如FSH高于2.5μg/L
提示卵巢功能衰竭，LH低于6IU/L表示促性腺激素功能低下。若FSH及LH均低，提示垂体或更高中枢功能低下。
在正常月经周期，24小时尿FSH生物测定一般少于52.8小白鼠子宫单位，如果FSH水平高于52.8小白鼠子宫单位，提示垂体功能亢进，闭经原因在卵巢。如FSH低于6.6小白鼠子宫单位，提示垂体功能减退，闭经原因在垂体或其以上部位。
2、蝶鞍摄片 疑有垂体肿瘤时可作蝶鞍摄片。肿瘤较大者可影响蝶鞍骨质及鞍腔大小，Ｘ线平片即可辨认。如肿瘤较小尚需分层摄片检查或作蝶鞍多向断层摄片。
3、垂体兴奋试验 当患者FSH与LH含量均降低时，应进行垂体兴奋试验以区别病变在垂体，抑在丘脑下部。垂体兴奋试验是将LHRH100μg溶于生理盐水5ml，静注，30秒钟内注完。于注射前和注射后15、60、120分钟各采2ml静脉血。测定血LH含量（放射免疫法）。若注射后30～60分钟LH值升至注射前的3倍以上提示垂体功能良好，对LHRH反应良好，闭经原因在丘脑下部或以上部位。如注射后LH值不增高或增高不多，提示闭经原因可能在垂体。
4、其他检查 如疑为其他内分泌功能失常或发育畸形等，则应作有关的生化、病理、病理生理检查如染色体核形及分带分析、盆腔充气造影、有关部位的Ｂ型超声检查等以辅助诊断之。
【治疗】
一、纠正全身健康情况 女性生殖器官是整体的一部分，因此全身健康将影响生殖器官的情况，故治疗闭经应先纠正患者的全身健康情况。
二、病因治疗 找到引起闭经的器质性疾病给以恰当治疗。例如结核性子宫内膜炎即给抗痨治疗。宫腔粘连患者应扩张宫腔并放置节育环，以防再次粘连。垂体或卵巢肿瘤在诊断明确后，则根据肿瘤的部位、大小、性质确定治疗方案，选择手术、放疗、化疗其它综合措施。
三、性激素替代疗法 对先天性卵巢发育不良，或卵巢功能受损或破坏以致早衰者可用激素替代疗法。一般应用性激素人工周期疗法。应用性激素后，出现月经样的周期性撤药性出血，一方面纠正患者的生理和心理状态，另方面促进生殖器官和第二性征有一定程度的发育。
（一）小剂量雌激素周期治疗 其作用是促进垂体功能，分泌黄体生成素，从而增加卵巢分泌雌激素，并促进排卵。
（二）雌、孕激素序贯疗法 其作用是抑制丘脑下部－垂体轴，停药后月经可能恢复并排卵。
（三）雌、孕激素合并治疗 其作用是抑制垂体促性腺激素，停药后偶有回跳作用，而使月经恢复并排卵。用口服避孕药每晚服1次，自月经第五天起服，连服22天停药。下次月经第5天起开始第二疗程，共用3～6周期。
（四）诱发排卵 如卵巢功能未衰竭，并要求生育的患者，可采用激素或其类似物诱发排卵：
1、垂体功能不全 采用绝经后妇女尿中提取的促卵泡成熟激素（hＭＧ），以促使卵泡发育，分泌雌激素。并合并应用类似垂体黄体生成激素的绒毛膜促性腺激素（hＣＧ），可促进卵泡成熟以致排卵，并促进黄体的形成与发育。
2、在性功能低落，卵巢和垂体有正常反应，丘脑下部功能不足或不协调者，即用氯菧酚胺促进丘脑下部促性腺激素释放激素的分泌，以纠正其功能而诱发排卵。
3、丘脑下部功能不足，以致LHRH分泌不足，可采用脉冲式微量LHRH注射法诱发排卵。
四、溴隐亭的应用 用以治疗溢乳闭经综合征患者，其作用是抑制促催乳激素以减少催乳素，开始时用小剂量1.25mg，每天2～3次，如无明显反应即逐渐加量，最大剂量每天不超过10mg。
